【万象城AWC(中国)基因检测】精神药物基因组学在精神病学中的应用与未来开展

精神病药物用药指导基因检测导读

精神药物的疗效和耐受性是精神障碍患者及其医疗给予者面临的关键治疗问题。对于某些患者，找到疗效和耐受性最佳的药物可能需要数月甚至数年的试错过程。当前的治疗策略（如临床实践指南、治疗算法）在群体层面上具有一定价值，但在个体层面上常常不足。这部分归因于个体间在药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）和药效动力学（受体、信号通路）相关基因的变异，这些基因在很大程度上决定了药物的疗效和耐受性。药物基因组学（PGx）是一种精准处方策略，顺利获得评估这些基因变异来指导某些精神药物的选择和剂量调整。本文回顾了PGx在精神病学中的兴起、当前证据基础及临床实施现状，并探讨了顺利获得PGx指导策略与新兴技术（如药物表观基因组学、药物微生物组学、药物转录组学、药物蛋白质组学、药物代谢组学）的融合，未来精准精神病学的增长潜力。

关键词：

抗抑郁药、抗精神病药、实施、心理健康、药物基因组学、精准医学、精神病学、精神药理学、精神药物

引言

对于中重度精神障碍患者，药物治疗被视为首选治疗方案之一。然而，为每位患者找到有效且耐受性良好的药物通常是一个临床挑战，可能需要数月甚至数年的时间，依赖现有的治疗方案。这一挑战部分源于常用精神药物（如抗抑郁药、抗精神病药）在疗效和耐受性上的个体差异，以及群体层面有效的治疗方案不一定适合个体。例如，随机对照试验表明，约三分之一的重性抑郁障碍（MDD）患者在遵循STAR*D治疗方案后无法实现症状缓解（Rush et al., 2006）。因此，需要额外的处方策略来增强现有治疗方案，提升精神障碍的药物管理效果。药物基因组学（PGx），即利用个体基因信息预测药物反应的研究与应用，已成为有助于精准精神病学运动的重要策略（Maruf & Bousman, 2022）。PGx指导的处方策略顺利获得利用药代动力学（如吸收、分布、代谢、排泄）和药效动力学（如受体、信号通路）相关基因的变异，确定药物是否有效或耐受。对于某些精神药物（如精神兴奋剂），这些过程尚未完全阐明；而对于其他药物（如抗抑郁药、抗精神病药），基因变异与药物暴露（血药浓度）及临床结局（如不良反应、症状缓解）之间的稳健关联已建立并可用于实施（Bousman et al., 2021）。现在，人白细胞抗原（HLA）家族和细胞色素P450（CYP）家族的基因变异证据最为充分，特别是HLA-A、HLA-B及CYP2C19、CYP2D6、CYP2B6。本文回顾了PGx在精神病学中的兴起、当前证据基础及临床实施现状，并探讨了顺利获得PGx指导策略与新兴技术融合，未来精准精神病学的增长潜力。

精神病学中PGx的兴起

PGx在精神病学中的兴起可追溯至古希腊，相关细节已在其他文献中详细描述（Ampong, 2019; Müller & Rizhanovsky, 2020）。简而言之，希腊科学家毕达哥拉斯描述了一种不良反应（现称为急性溶血性贫血），某些人在食用蚕豆后会出现，而其他人则不会。尽管当时毕达哥拉斯并未知晓这是由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因变异引起的，但这被认为是首次PGx观察（Meletis, 2012）。然而，现代PGx的基础直到20世纪才得以建立，源于Archibald Garrod（Prasad & Galbraith, 2005）、Arno Motulsky（Motulsky, 1957）、Friedrich Vogel（Vogel, 1959）和Werner Kalow（Kalow, 1962）的开创性工作，以及2003年人类基因组计划的完成，这些事件有助于了PGx在精神病学中的应用（图1）。
图1：精神病学中药物基因组学兴起的主要事件。
AMP：分子病理学会；CPIC：临床药物基因组学实施联盟；CPNDS：加拿大药物基因组学药物安全网络；DPWG：荷兰药物基因组学工作组；FDA：美国食品药品监督管理局；ISPG：国际精神病学遗传学会；PGRN：药物基因组学全球研究网络；PGx：药物基因组学；PharmGKB：药物基因组学知识库；PharmVar：药物基因变异联盟。其中最具影响的事件是药物基因组学实施联盟的建立，如临床药物基因组学实施联盟（CPIC）和荷兰药物基因组学工作组（DPWG）。这些联盟顺利获得制定基于证据、经同行评审且免费的临床处方指南，促进了PGx测试在患者护理中的应用。2008年，DPWG发布了首份与精神病学相关的PGx剂量指南，涵盖了抗抑郁药（如氯米帕明、丙米嗪、诺替普林、帕罗西汀、文拉法辛）、抗精神病药（如氟哌啶醇、利培酮、唑克喷昔）和一种用于注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物（阿托西汀），基于CYP2D6基因型（Swen et al., 2008）。2011年，这些指南更新，新增了其他抗抑郁药（如阿米替林、西酞普兰、多塞平、艾司西酞普兰、舍曲林）和抗精神病药（如阿立哌唑、氟奋乃静）的剂量推荐，基于CYP2C19或CYP2D6基因型（Swen et al., 2011）。CPIC随后于2013年发布了三环类抗抑郁药（Hicks et al., 2013）和卡马西平（Leckband et al., 2013）的剂量指南，2015年发布选择性血清素再摄取抑制剂指南（Hicks et al., 2015），2019年发布阿托西汀指南（Brown et al., 2019）。CPIC对三环类抗抑郁药、卡马西平/奥卡西平及血清素再摄取抑制剂抗抑郁药的指南分别于2016年（Hicks et al., 2016）、2018年（Phillips et al., 2018）和2023年（Bousman et al., 2023）更新。2023年，DPWG再次更新抗精神病药处方指南，新增了布雷西匹唑和匹莫齐特的剂量推荐（基于CYP2D6基因型）及喹硫平的剂量推荐（基于CYP3A4基因型）（Beunk et al., 2023）。预计2024年CPIC将发布抗精神病药剂量指南。迄今，CPIC和DPWG已共同为14种抗抑郁药、7种抗精神病药、3种抗惊厥药/情绪稳定剂及1种ADHD药物制定了基于PGx的剂量指南（表1）。这些指南得到美国健康系统药剂师协会（ASHP）、美国临床药理学与治疗学会（ASCPT）、加拿大儿科学会及六个欧洲医疗组织（包括欧洲临床药理学与治疗学会和欧洲医院药剂师协会）的认可。此外，2020年，美国FDA批准23andMe给予无需额外认证实验室确认的CYP2C19测试，用于西酞普兰，标志着首个针对精神药物的FDA批准PGx测试（Food & Drug Administration, 2020）。国际精神病学遗传学会的专家组达成共识，当前证据支持使用CYP2D6和CYP2C19测试指导抗抑郁药、抗精神病药及阿托西汀的剂量，以及在卡马西平或奥卡西平治疗前进行HLA-A和HLA-B测试（Bousman et al., 2021）。

表1：具有药物基因组学处方指南的药物-基因对

注：IM：中度代谢者；NM：正常代谢者；PM：弱代谢者；RM：快速代谢者；UM：超快速代谢者。

a 推荐截至2023年6月1日。完整推荐、证据综述和更新可在药物基因组学知识库获取：http://www.pharmgkb.org/

b 证据等级分配信息可在此找到：http://www.pharmgkb.org/page/clinAnnLevels

精神病学中PGx测试的实施

尽管已有PGx剂量指南、FDA批准的产品标签中包含PGx信息以及专业学会的认可，PGx测试在常规心理健康护理中的采用仍较为有限。根据创新采用曲线（Rogers, 1981），精神病学中的PGx处于“早期采用者”阶段，正接近“鸿沟”，即创新要么失败，要么成功取得足够牵引力进入“早期多数”阶段，实现可持续采用。跨越这一鸿沟的障碍已在其他文献中详细讨论，包括：（1）临床疗效和成本效益的不确定性（Maruf & Bousman, 2022; Morris et al., 2022; Murphy et al., 2022）；（2）临床普遍性的低认知（Bousman et al., 2021）；（3）标准化和监管不足（Bousman & Dunlop, 2018; Bousman, Jaksa, & Pantelis, 2017; Fan & Bousman, 2019）；（4）未纳入临床实践指南（Maruf & Bousman, 2022）；（5）难以整合进电子健康/医疗记录（Caraballo et al., 2020; Gammal et al., 2021）；（6）测试成本高且报销不平等（Empey et al., 2021）；（7）终端用户知识和教育不足（Bousman et al., 2022b; Hayashi & Bousman, 2022; Jameson et al., 2021; Jessel et al., 2022; Soda et al., 2023）。然而，这些障碍并非不可逾越。为克服这些障碍，我们建议：（1）召开真实世界和对照研究，评估PGx的临床疗效和成本效益；（2）投资发现更多PGx标记，特别是药效动力学相关的标记，扩展可操作推荐的药物范围；（3）政府或临床学会参与制定和实施PGx测试标准；（4）PGx专家组（如CPIC）与制定临床实践指南的专业学会合作；（5）电子健康/医疗记录制造商优化产品设计，整合PGx数据；（6）鼓励医疗支付者采用确保公平获取PGx测试的报销策略；（7）投资开发和维护针对医学生、高级临床医生、药剂师、遗传咨询师和社区的PGx教育材料。成功的PGx测试实施案例已存在（Duarte et al., 2021; Luczak et al., 2021）。2004年，辛辛那提儿童医院医疗中心成为首家给予精神病学PGx测试的组织，如今所有住院精神科患者均接受常规PGx测试（Ramsey et al., 2018）。其他创新者包括圣犹大儿童研究医院（Hoffman et al., 2014）、梅奥诊所（Bielinski et al., 2014）、范德堡大学医学中心（Van Driest et al., 2014）、佛罗里达大学健康个性化医学计划（Cavallari et al., 2017）等。截至2023年3月，全球至少70家组织正在实施PGx指导处方，其中多数包括精神科适应症（CPIC, 2019）。与学术和医疗组织并行，商业PGx实验室也在精神病学PGx临床实施中发挥作用。2006年，Assurex Health（现为Myriad Neuroscience）创建，成为首家专注于精神药物的商业PGx测试实验室（Assurex Health, 2016）。此后，众多商业PGx实验室涌现（Bousman & Hopwood, 2016; Maruf et al., 2020）。现在，PGx测试的临床试验多由商业实验室支持。例如，13项研究抗抑郁药PGx测试疗效的临床试验中有11项由商业PGx测试实验室支持（Brown et al., 2022）。这些试验显示，接受PGx指导的抗抑郁药治疗患者比常规治疗患者实现症状缓解的可能性高41%（95% CI 15–74%）（Brown et al., 2022）。然而，学术和临床界对行业偏见、不当比较组及干预盲法不足表示担忧（Smith & Nemeroff, 2020）。FDA也对商业PGx测试实验室的声明提出关切，2019年向Inova Genomics Laboratory发出警告函（FDA, 2019），并发布两项安全通告，警告使用非基于FDA批准标签的PGx测试结果（Ellingrod, 2019）。为应对这些批评，多个研究者发起的临床试验已启动（试验注册号：NCT03749629, NCT04623099, NCT04445792, ACTRN12621000181808, ACTRN12621001374853）。此外，FDA在PGx领域更加主动，2020年发布并定期更新“药物基因组学关联表”（Food & Drug Administration, 2021），并于2023年发布药物基因组学数据提交的草案指南（FDA, 2023）。然而，FDA关联表中的106个基因-药物对中，仅39个纳入CPIC指南，造成实施者和测试开发者困惑（Pritchard et al., 2022）。预计随着CPIC与FDA沟通加强及证据基础增长，双方一致性将提高。

精神病学中PGx的未来开展

除分析决上述实施障碍，PGx指导处方的增长将部分依赖于对其他药物组学方法（如多基因评分、药物表观基因组学、药物代谢组学、药物转录组学、药物蛋白质组学、药物微生物组学）的投资和整合。以下总结了这些方法的研究进展。未来，这些方法结合个人和环境因素将为更多精神药物给予可操作的剂量推荐并优化现有推荐（图2）。
图2：未来精准精神药物处方决策支持的概念模型。

PK：药代动力学；PD：药效动力学。改编自Maruf和Bousman（2021）。大数据时代（如生物银行和全基因组关联研究）促进了从大型基因组数据集中提取PGx信息的工具开发以及全基因组分析策略。多基因评分是一种策略，顺利获得数学方法整合全基因组变异，预测个体临床结局（如药物反应）的概率。近期系统综述显示，59%的多基因评分PGx研究集中在精神和行为疾病领域（Johnson et al., 2022）。抗抑郁药（Li et al., 2020; Pain et al., 2022）、氯氮平（Okhuijsen-Pfeifer et al., 2022; Pardiñas et al., 2023）和锂（Amare et al., 2023）的多基因评分研究结果喜忧参半，解释的变异较小（<10%）。尽管如此，临床实施尚不成熟，需开发提高多基因评分临床解释性的新方法，如药物基因富集评分（Reay et al., 2020）。药物表观基因组学研究表观遗传变化与药物反应之间的关联。表观遗传学指可遗传且可能可逆的化学修饰（如甲基化、乙酰化、磷酸化），可改变基因表达而不改变DNA序列（Dupont et al., 2009）。抗抑郁药表观基因组学研究主要聚焦于脑源性神经营养因子（BDNF）、单胺转运体（SLC6A4、SLC6A2）和血清素受体（HTR1A、HTR1B）的甲基化，结果有前景但不一致（Hack et al., 2019）。抗精神病药表观基因组学研究主要评估血清素系统（SLC6A4、HTR1A、HTR2A）和多巴胺系统（DRD2）的甲基化变化（Ovenden et al., 2018）。尽管有希望，药物表观基因组学尚未准备好用于临床实施，但未来有望贡献于处方决策工具。药物微生物组学研究肠道微生物群与药物的相互作用（Cussotto et al., 2019; Generoso et al., 2021; Brown et al., 2023）。肠道微生物可直接影响精神药物的吸收、分布、代谢和排泄，或间接调节宿主CYP酶（Collins & Patterson, 2020; Dempsey & Cui, 2019）。特定细菌可能改变药物代谢，增加活性代谢物，从而影响疗效或不良反应（Wan & Zuo, 2022; Zeng et al., 2021）。现在证据主要来自临床前研究（Cussotto et al., 2019），但近期研究表明微生物表达模式与治疗抵抗（Thompson et al., 2023）、SSRI（Gao et al., 2023）和抗精神病药（Yuan et al., 2021）反应相关。药物转录组学研究转录组变异与药物反应个体差异的关联。候选基因表达研究发现SLC6A4、IL1β、TNF和FKBP5基因与药物反应显著相关（Belzeaux et al., 2018）。全基因组转录组研究显示干扰素调节因子7（IRF7）在西酞普兰应答者中上调（Mamdani et al., 2011）。尽管无稳健临床试验证据，新RNA测序技术将有助于精神病学转录组研究（Maruf & Bousman, 2021）。药物蛋白质组学研究药物治疗引起的特定蛋白水平变化。精神病学蛋白质组学研究聚焦于细胞通讯、炎症及细胞生长相关蛋白（Cassoli et al., 2016）。例如，七种蛋白预测抗精神病药治疗的精神分裂症患者阳性症状改善（Schwarz et al., 2012）。现在无验证的蛋白质组标记可用于临床。药物代谢组学研究代谢物差异与药物反应个体差异的关联。精神病学代谢组学研究有限，但药物代谢组学研究网络的创建表明未来将有更多发现（Kaddurah-Daouk et al., 2015）。例如，西酞普兰/艾司西酞普兰治疗后，色氨酸、酪氨酸和嘌呤代谢通路激活（Bhattacharyya et al., 2019）。非组学信息（如年龄、性别、肾/肝功能、炎症、伴随药物、生活方式）的整合对PGx指导处方至关重要。这些因素可顺利获得表型转换影响基因预测表型与临床观察表型的不一致（Mostafa et al., 2019; Preskorn et al., 2013）。机器学习算法可结合多标记和临床信息提高预测准确性（Bobo et al., 2022）。

结论

在短时间内，精神病学中的PGx指导处方已成为一种基于证据的策略，值得纳入精神病学工具箱。PGx不会取代现有处方策略（如治疗药物监测、肝/肾功能测试、临床实践指南），但已并将继续增强某些精神药物的选择和剂量调整。为充分发挥PGx的潜力，必须聚焦于整合PGx数据与其他组学、个人和环境数据的综合方法。借助机器学习、人工智能和电子健康记录的全球转变，未来几年有望实现此类整合的应用。为有助于这一转变，精神药物临床试验应收集并存储生物样本，以支持多组学研究。有了这些数据，PGx指导处方的临床适应症和全球采用有望显著扩展。