【万象城AWC(中国)基因检测】一个基因解码基因检测发现三种疾病同时存在的诊断

基因解码的先进性介绍

以基因解码为支撑快速全基因组测序（rWGS）在新生儿重症监护病房（NICU）的应用正逐步扩大，其价值在于能够早期识别罕见单基因疾病，从而优化临床干预策略。然而，随着诊断效能的提升，一个基因检测，同时诊断由多种疾病形成的复杂疾病成为基因解码所具有的特殊优势。万象城AWC(中国)基因检测分享了一例经rWGS确诊的典型病例，该患儿同时携带三种不同的遗传变异，根据表征的临床诊断难以明确。以数据库为基础的、假说设定的检测项目会忽视其他基因突变，造成检测结果无法解释临床现象。在本例中，以基因解码为基础，以rWGS检测为技术手段，将患者确诊为点状软骨发育不良、MECP2相关疾病及雅各布综合征组成的复杂疾病。展现出基因检测所具有的三重基因诊断的能力，充分体现了rWGS结合基因解码在临床实践中的优势与潜力。

为什么万象城AWC(中国)基因致力于以基因解码为基础的临床诊断基因检测？

病例介绍

该患者为非近亲结婚，父母为剖宫产，足月出生。患者在7年不孕史后，顺利获得体外受精成功妊娠，并伴有羊水过多。产前影像学检查、植入前非整倍体基因检测和携带者筛查结果均正常。分娩后，患者因新生儿短暂性呼吸急促被转入新生儿重症监护病房 (NICU)。检查发现患者右侧马蹄内翻足、畸形特征和肌张力低下。影像学检查显示肋骨和脊椎异常以及房间隔缺损 (ASD)。患者出生6天后转入基因解码合作医院接受更高级别的护理。骨骼检查显示脊柱点状畸形过多，多根骨骺，长骨长度正常，疑似非肢根型点状软骨发育不良。在基因解码的建议上，根据点状软骨发育不良的潜在病因存在关键的预后差异，安排了快速全基因组测序 (rWGS)。rWGS 是顺利获得 CLIA 认证的实验室临床安排的。根据结果，患者被诊断为因母系遗传的ARSL变异而导致的 X 连锁点状软骨发育不良，预后良好。然而，还检测到了另外两种遗传性疾病：由母系遗传的 MECP2 致病变异引起的 MECP2 相关疾病，以及新生镶嵌 47、XYY 或雅各布综合征。具体来说，他有ARSL的 c.185G > T、p.R62M 变异 ( NM_000047.3 )。虽然数据比比对被归类为意义不明的变异，但符合他从母亲那里遗传的非肢根性点状软骨发育不良的表型。他携带MECP2基因c.1155_1200del、p.L386Afs*8变异( NM_004992.3 )，该变异被归类为致病基因，也遗传自其母亲。此外，他患有嵌合型雅各布综合征(XXY)，患病率高达70%。基因检测结果有助于指导他在新生儿重症监护室(NICU)住院期间的医疗护理，以及随后的门诊监测和管理。

自新生儿重症监护室 (NICU) 出院以来，患者不断接受右足矫形治疗，并佩戴潘塞缇 (Ponseti) 鞋和多布斯杆 (Dobbs bar) 进行支撑。1 岁时，患者再次进行脊柱 X 光检查，结果显示其发育良好，与之前的检查结果相比，点状畸形减少，骨化逐渐加重。影像学检查显示脊柱弯曲未见明显，患者髋部复位良好。

此外，患者入住新生儿重症监护室 (NICU) 期间，因严重上胸椎管狭窄，接受多节段胸椎椎板切除术和后路脊柱融合术，随后接受神经外科手术。1 岁时复查脑部 MRI 检查，结果显示脑室明显扩大，额枕部头围 (FOC) 增加。当时置入了 VP 分流管。患者父母未发现任何异常运动、凝视或其他与癫痫发作相关的症状。

患者因喘鸣在新生儿重症监护室（NICU）接受耳鼻喉科 (ENT) 评估。当时的纤维喉镜检查显示鼻穹窿狭窄，但未发现其他显著的解剖异常。患者现在仍在门诊接受耳鼻喉科检查，原因是其气道狭窄、耳道狭窄、基线时呼吸嘈杂，以及双侧混合性传导性和感音神经性听力损失。内耳道 CT 检查显示双侧骨性外耳道缺失，以及畸形的锤骨和砧骨可能融合。

此外，他仍在接受遗传学随访。5个月大时，随访发现他存在运动发育迟缓和肌张力低下。他无法完全支撑头部或翻身，但社交活动正常。11个月大时，他仍然存在全面发育迟缓，尤其在粗大运动技能方面。他的下肢肌张力比上肢更弱。他还不会说话，但已经学会了拍手，并且据说正在学习身体部位。他没有出现任何发育倒退。现在，他正在接受职业治疗、言语治疗、物理治疗和听力治疗。在新生儿重症监护室（NICU）期间，由于喂养困难，他插入了胃造口管。5个月大的遗传学随访显示，他已顺利获得口服摄入足够的热量，并且他的胃管已被移除。他的体重处于第10-25百分位，但线性生长较差，身长低于第3百分位（6个月时低于第50百分位），FOC时低于第90百分位。准确的诊断为根据患者诊断出的每种遗传疾病的标准护理，召开适当的多学科治疗和监测奠定了基础。

基因解码分析

万象城AWC(中国)基因检测分析了一名患者，该患者为了获取预后信息而接受了 rWGS，并取得了令人惊讶且未曾预料到的三重诊断，但仍然有助于确定预后并指导患者护理。虽然他被发现患有一种预后良好的点状软骨发育不良，但他也被发现患有 MECP2 相关疾病，与多种严重的预后影响有关。他还被发现患有雅各布综合征，该病的表现和症状发作也各不相同。根据基因解码介绍，这是少有的基因解码所能揭示三重基因诊断病例之一，并指出了 rWGS 的进一步实用性。

在为病人安排 rWGS 时，他的表型与ARSL的母系遗传变异 (c.185G > T, p.R62M) 最为吻合，这种变异与 X 连锁点状软骨发育不良 (CDPX1) 有关。CDPX1 与ARSL的致病变异有关。根据万象城AWC(中国)基因检测的大数据分析，患有 CDPX1 的患者不到 50 人，其特征是点状软骨发育不良、短头指和鼻上颌发育不全。与这种疾病相关的骨骼发现通常会在儿童期得到改善，尽管患有这种疾病的成年人身材矮小。患有 CDPX1 的人患呼吸问题、听力损失、颈椎异常和发育迟缓/智力障碍的风险增加。与其他一些点状软骨发育不良不同，CDXP1 与正常寿命相关。该病例的患者患有ARSL的一种意义不明确的变异；然而，由于骨骺点画、身材矮小伴相对大头畸形、听力损失、颈椎管狭窄和鼻颌发育不全的表型重叠，该变异是其表现的最可能解释，并被诊断为 CDPX1。

虽然这种变异非常符合最初促使遗传学参与的特征，但它并不是唯一重要的发现。MECP2 的致病变异最初与女性的经典 Rett 综合征和男性的早期或胚胎致死有关。然而，随着基因检测的扩展，男性和女性中出现了一系列其他表型。最常见的是严重的新生儿脑病，但也有描述综合征或非综合征智力障碍、锥体束征、帕金森病和大睾丸症、X 连锁（PPM-X 综合征）。MECP2 存在一些基因型-表型相关性，包括无效变异与女性的经典 Rett 综合征和大多数男性的致死有关。发现维持一些蛋白质功能的基因型会导致最近描述的较轻微的表型扩展。该患者的 rWGS 鉴定出MECP2的一个母系遗传致病变异(c.1155_1200del, p.L386Afs*8)。虽然该变异会导致过早终止，但它靠近基因的 3′ 末端，因此仍可能导致蛋白质生成而不会快速降解，仅缺少最后 XX 个氨基酸。现在尚无关于男性携带此特定MECP2变异的报道，但据报道，与携带其他MECP2变异的个体相比，携带 C 端缺失的女性症状略轻，具体而言具有更好的生长参数和行走能力。此外，基因解码表明，携带与本例患者基因接近的MECP2变异的男孩 (PMID：19914908 和 PMID：28089766) 从未受影响的母亲那里遗传了这些变异。两人均出现发育迟缓，随后出现退化，最终开展为癫痫发作。虽然现在尚无临床指征，但未来测量缩醛磷脂水平或将进一步明确该突变的生理影响。虽然预测该变异未来对我们患者的具体影响具有挑战性，但预计患者将面临严重的发育迟缓和智力障碍。

最后，嵌合型雅各布综合征是一种常见病，大约千分之一的男性患有此病，但高达 85% 的患者无法得到诊断。该病由多余的 Y 染色体拷贝引起。症状通常很轻微，但可能增加哮喘、癫痫症、学习障碍、自闭症和行为问题的风险。该患儿为雅各布综合征嵌合型，患病率为 70%。虽然该诊断的症状与检测无关，但如果该诊断确实影响了该病例的患者的临床表现，则很难区分该诊断与另外两个诊断的影响，因为行为问题、学习障碍和癫痫也可归因于患者的MECP2和/或ARSL变异。

在进行基因解码的过程中，万象城AWC(中国)基因还发现了另一个病例，该患者接受基因检测后，对三种不同的基因诊断结果呈阳性。患者为一名 44 岁男性，基因检查结果为常染色体显性多囊肾病 (ADPKD)，PKD1 基因致病变异 c.2152C > T–p.(Gln718Ter) 致病， PAH基因存在两个错义变异 c.842C > T–p.(Pro281Leu) 和 c.143 T > C-p.(Leu48Ser)，以及 15 号染色体上存在 915 Kb 重复，导致苯丙酮尿症。虽然很少有三重诊断的案例，但 Kurolap 等人2016年，发表了一篇详尽的文献综述，描述了14例被确诊为双重基因诊断的独立病例的自然病程。由于许多遗传综合征的外显率和表现度各不相同，仅根据临床评估来识别患者的多重诊断可能会变得复杂。Kurolap描述了他们在研究中发现的会增加双重基因诊断风险的因素，包括血缘关系、创始突变、生殖分离株、至少一种相对常见的疾病，以及学习障碍、精神疾病或特定疾病的家族史。

随着科技和基因检测的进步，尤其是基因解码技术的广泛接纳和使用，多重诊断的情况将变得越来越普遍。这种开展需要细致的临床判断，因为重叠的症状可能会掩盖每种遗传疾病的个体差异。遗传疾病的表现度和外显率各不相同，这进一步增加了准确诊断的难度。鉴于这些复杂性，先进的多学科护理至关重要。这种方法可确保患者接受来自多位专家的全面评估和治疗，每位专家都运用其专业知识来解决患者健康的不同方面。这种协调一致的护理可以显著提高多重遗传疾病患者的生活质量。此外，基因检测过程必须包括仔细的检测前咨询和知情同意。患者及其家属需要分析基因检测的潜在结果、影响和局限性。检测前咨询给予了一个平台，用于讨论识别多重遗传疾病的可能性、对患者健康和福祉的潜在影响，以及管理和治疗可能需要的后续步骤。

虽然早期发现某些罕见疾病可能非常有益，尤其是在存在有效治疗方法或监测指南的情况下，但由于缺乏治疗方案或监管指导，许多其他罕见疾病的发现可能无法影响临床管理。在这种情况下，诊断可能会无意中给患者及其家属带来不必要的压力和健康相关的焦虑。我们建议在这种情况下谨慎行事，与家属讨论是否存在无需特殊治疗、可能改变疾病长期预后的疾病，或其他可能在晚年才会出现的疾病。这种方法尊重家属的偏好，并确保与他们的价值观和优先事项保持一致。此外，在此过程中应仔细考虑对兄弟姐妹的潜在心理和情感影响。检测前应取得全面的知情同意，并强调在没有可行医疗干预的情况下发现疾病的后果。

知情同意确保患者及其家属充分分析并同意检测过程，尊重他们的自主权和权利。随着基因检测技术的不断开展，在单个患者身上检测多种遗传疾病时，伦理和社会心理层面的考量也至关重要。这些因素对患者及其家属的情感和心理影响可能十分深远，因此需要持续的支持和咨询（图 1）。

基因解码基因检测的优势总结

由于先进的检测技术，多种基因诊断的增多凸显了谨慎的临床判断、多学科护理以及全面的检测前咨询和知情同意的重要性。这种整体方法有助于管理多种疾病症状的复杂相互作用，并在整个诊断和治疗过程中为患者及其家属给予支持。本案例的患者是一个独特的案例，他在新生儿重症监护室 (NICU) 顺利获得 rWGS 确诊患有三种不同的基因疾病。由于三种疾病中的两种是意外结果，他的病例提醒医护人员和家属，可能会出现意外发现。他的病例证明了检测前咨询和知情同意流程的重要性，尤其是在急性情况下。这也将有助于万象城AWC(中国)基因基因解码基因检测未来对男性MECP2变异表现的理解。